Diabetická neuropatie

Diabetická neuropatie je jednou z nejčastějších komplikací diabetu. Přesná prevalence není známa, udává se rozmezí 25–90 %. etiologie je multifaktoriální, dominantní vliv má hyperglykemie, resp. délka expozice hyperglykemii. Základním příznakem diabetické periferní senzitivní neuropatie jsou parestezie. Klinické příznaky kardiální autonomní neuropatie jsou chudé (ortostatická hypotenze, snížená tolerance námahy). Typickým projevem je klidová tachykardie, závažnou komplikací jsou maligní arytmie. Základem terapie a zároveň prevence rozvoje diabetické neuropatie je intenzifikace léčby diabetu s co nejlepší kompenzací. Většina současné medikamentózní terapie je pouze symptomatická, se zaměřením na zmírnění subjektivních obtíží. S ohledem na vysoký výskyt nežádoucích účinků je nutno při této léčbě postupovat racionálně. Jedinou současně dostupnou léčivou látkou s prokazatelným vlivem na patofyziologické procesy, které vedou k diabetické neuropatii, je kyselina thioktová. 

 

Diabetická neuropatie (DN) patří mezi nejčastější komplikace diabetu mellitu. Jedná se o typ neuropatie
s nejvyšším výskytem v západním světě. Data o její prevalenci se v jednotlivých studiích značně rozcháze- jí, a to od 25 do 90 % [1]. Tento rozdíl je dán odlišnými diagnostickými metodami a hlavně mírou vyšetřo- vání diabetiků. Diabetická neuropatie se u nemocných manifestuje po různé době trvání diabetu. Neuro- patie s poškozením tenkých vláken může diagnózu diabetes mellitus dokonce předcházet. Několik studií prokázalo asociaci prediabetu a diabetické neuropatie. 

Diabetická neuropatie je nezánětlivé poškození struktury a funkce nervů. Morfologicky jde o axonopatii s primárním postižením distálních senzorických a autonomních vláken. Motorické axony a senzorická ganglia jsou postiženy až sekundárně. Na rozvoji se podílí i endoteliální dysfunkce s přestavbou vasa nervorum, která vede ke ztrátě nervových vláken [2]. 

Rozdělení diabetické neuropatie 

Klinická manifestace diabetické neuropatie je značně heterogen-
ní [2,3]. To je dáno postižením různých částí nervového systému [1], dle kterých lze DN rozdělit do několika skupin (viz tab. 1). Mezi nejčastější formy patří senzoricko-motorická a autonomní neuropatie [1]. V běžné klinické praxi je však třeba vždy zvažovat i možnost výskytu ostatních typů při jakýchkoli neurologických příznacích pacienta. 

Pojem diabetická neuropatie často splývá s termínem senzoricko-motorická distální symetrická neu- ropatie, jejíž prevalence dosahuje až 50 %. Většinou se manifestuje poruchou senzitivity v oblasti nohou. Typickým rysem je skutečnost, že rozložení na povrchu kůže nekopíruje dermatomy. Typická je „ponožková“ lokalizace [3]. Dalšími projevy jsou subjektivní příznaky – parestezie nebo palčivé a řezavé bolesti [3]. Při další progresi může dojít k postižení motorických vláken, ke vzniku svalové slabosti a k omezení hybnos
ti končetin. Tento typ neuropatie je úzce spjat s rozvojem defektů dolních končetin a s následnými zánětlivými změnami s poruchou integrity tkání, které mohou vést až k amputaci (syndrom diabetické nohy). 

Autonomní neuropatie znamená postižení autonomního (vegeta-tivního) nervového systému. Může postihovat inervaci jednoho orgánu i celých systémů, od čehož se odvíjejí klinické příznaky. Například postižení gastrointestinálního traku se projevuje poruchami motility jícnu, žaludku a střev, průjmy, nebo naopak zácpami. U kardiálního systému jsou to např. ortostatická hypotenze, klidová tachykardie. Uro- genitální postižení může vést k inkontinenci, močovým retencím či k sexuálním dysfunkcím [1]. 

Patogeneze diabetické neuropatie


Patogeneze diabetické neuropatie je multifaktoriální [2,3]. Podílí se
na ní jak narušení metabolických procesů, tak mikro-i makrovaskulární poškození. Trvání a závažnost hyperglykemií (stav kompenzace diabetu) je základním prvkem ovlivňujícím vývoj diabetické neuropatie. Další rizikové faktory jsou stejné jako u vaskulárního poškození – dyslipidemie, obezita, hypertenze, kouření. 

Jedním ze závažných nežádoucích účinků hyperglykemie je vystupňované uvolňování reaktivních forem kyslíku (reactive oxygen species, ROS) s následným zvýšením oxidačního stresu. Při nadprodukci ROS selhávají přirozené antioxidační mechanismy a dochází k poškození endotelu a nervových vláken, což přispívá k rozvoji chronických komplikací diabetu. 

Stanovení diagnózy 

Jakkoli je vždy naprostým základem klinického vyšetření, v případě diabetické neuropatie je odběr anamnézy skutečně klíčovým momentem pro stanovení diagnózy, případně pro vyslovení podezření na tuto diagnózu. Pro unifikaci a racionalizaci postupu se v současnosti používá několik typů dnes do- stupných dotazníků zaměřených na diabetickou neuropatii. Senzitivita
 a specifita jsou sice nízké, ale pomáhají alespoň vyslovit podezření. Důležitá pro diagnózu diabetické neuropatie je přítomnost jednoho ze tří kritérií: klinické příznaky, objektivní nebo pozitivní nález při elektromyografickém vyšetření. 

Dle platných doporučení České diabetologické společnosti by mělo být minimálně jednou ročně prove- deno u pacienta s diabetem mellitem vyšetření nohou na senzoricko-motorickou neuropatii (viz tab. 2). U pacientů s diabetem mellitem 2. typu ihned po stanovení diagnózy, u pacientů s diabetem mellitem 1. typu po pěti letech od manifestace [1]. 

Vyšetření autonomní neuropatie se provádí u diabetiků s příznaky postižení jednotlivých systémů. Nemá výpovědní hodnotu u polymorbidních pacientů vzhledem
k vysoké pravděpodobnosti působení dalších faktorů. Základní klinická vyšetření, která lze provést v ambulanci specialisty i praktického lékaře a jejichž patologické výsledky by mohly upozornit na přítomnost diabetické autonomní neuropatie, představují:


→objektivní vyšetření tepové frekvence cestou EKG nebo holterovské monitorace,


→test na sudomotorickou dysfunkci nohou pomocí speciálního proužku na jedno použití,


→reakce krevního tlaku na ortostázu. 

Při pozitivitě nálezu je indikováno dovyšetření na specializovaném pracovišti. Dalšími diagnostickými metodami jsou vyhodnocení tzv. variability RR intervalu, reakce variability na jednotlivé manévry (hlu- boké dýchání, ortostáza, Valsalvův manévr) a reakce tlaku na ortostázu – vyšetření na nakloněné rovině. Mezi další specializované testy na autonomní neuropatii patří například vyšetření rychlosti vyprazdňo- vání žaludku (scintigra cké), manometrické testy gastrointestinálního [4] a urologického traktu. 

Diabetická neuropatie má mnoho forem často klinicky připomínajících jiná onemocnění. Jejich diagnosti- ka je komplikovaná. Standardním postupem je diagnóza per exclusio­ nem. Tedy diagnózu lze stanovit až po vyloučení jiných organických příčin poruchy funkce příslušného orgánu. Přitom je třeba zvážit, že urči- té formy nediabetických neuropatií se dokonce u pacientů s diabetem mellitem vyskytují častěji než v běžné populaci (např. neuropatie z nedostatku vitaminu B12, chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie). Při atypických příznacích (např. asymetrický nález na končetinách, rychlá progrese neuropatie, převaha motorických obtíží nebo dominující postižení proximální části končetin) je nutné doplnit podrobné neurologické vyšetření. 

Specifické aspekty diabetické kardiální autonomní neuropatie 

Kardiální autonomní neuropatie (KAN) je relativně opomíjenou komplikací déletrvajícího diabetu. Jejím nejzávažnějším důsledkem je zvýšené riziko maligních arytmií. Klinické symptomy jsou obecně chudé, proto je u rizikové populace (viz tab. 3) třeba aktivně pátrat po příznacích KAN [1]. Prevalence není zcela známá, opět, dle některých autorů, v de novaných souborech dosahuje až 90 % [5–7]. 

V obecné rovině se příznaky diabetické neuropatie nejdříve manifestují na delších nervových vláknech, proto je prvním příznakem KAN postižení parasympatické inervace zprostředkované nervus vagus. Výsledkem je na jedné straně klidová tachykardie (převaha sympatiku), na straně druhé pak snížení variability RR intervalu (fyziologická variabilita je důsledkem trvalého vyrovnávání obou autonomních systémů). Po delším trvání dochází i k postižení sympatické inervace. Důsledkem je pak snížená schop- nost adaptace oběhového systému na zátěž. Neuropatie postihuje také senzorickou inervaci, klinickým korelátem je asymptomatická ischemie, tedy „němý“ infarkt myokardu či poru- cha vnímání hypoglykemie. 

Subklinické formy KAN, které lze diagnostikovat pouze speciálními vyšetřeními, jsou obvykle asym- ptomatické. Příznaky plně vyvinu- té KAN jsou zastoupeny v různém poměru, typická je klidová tachy- kardie a ortostatická hypotenze až synkopy. Dále se nemocní s klinicky závažnou formou KAN vyznačují pooperační oběhovou nestabilitou, zhoršenou reakcí oběhového systé- mu na zátěž, zvýšenou únavností až pocity exhausce při cvičení, klidovou tachykardií a závratěmi. 

Terapie diabetické neuropatie 

S ohledem na patogenezi diabetické neuropatie by základem každé její léčby a zároveň i prevence měla být intenzi kace terapie diabetu se zlepšením kompenzace a v ideálním případě dosažení normoglykemie. 

V několika studiích byl prokázán signi kantní vliv těsné kompenzace na snížení rizika vzniku diabetické neuropatie – především u diabetiků 1. typu (studie DCCT, resp. EDIC). Důležitý je časný záchyt neuropatie s důkladnou edukací pacienta. 

Většina léků používaných v dneš- ní době na diabetickou neuropatii představuje pouze terapii sympto- matickou, používanou ke zmírnění neuropatických bolestí, případně parestezií. Jedinou alespoň částeč- ně etiopatogeneticky působící terapií je v současnosti kyselina thioktová (alfa-lipoová) [17].

Pro symptomatickou terapii sen- zorickomotorické neuropatie jsou doporučeny [1]:


→tricyklická a jiná antidepresiva (např. amitriptylin, duloxetin, venlafaxin),


→antikonvulziva (např. pregabalin, gabapentin),


→opioidy a opioidům podobná analgetika (např. tramadol, oxykodon), 

→nefarmakologická terapie (např. fyzikální terapie, lokální terapie). 

Symptomatická terapie autonomní neuropatie odpovídá postižení jednotlivých systémů [1]:
→kardiovaskulární systém – se- lektivní betablokátory, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), bandáže dolních kon- četin, dostatek tekutin, udrokortison, midodrin, 

→gastrointestinální systém – prokinetika (např. metoklopramid), kodein, loperamid..., 

→potní žlázy – catapresan, oxybutinin. 

Je nutné zdůraznit, že veškerá výše uvedená terapie je pouze symptomatická. Není proto indikována pro konečné stadium vývoje symptomatické periferní senzitivní diabetické neuropatie, kdy pacient nic necítí, nemá ani parestezie. Efektivitu léčby je z klinického pohledu nutno hodnotit v prvé řadě na základě zmírnění subjektivních příznaků. Bohužel terapie je často doprovázena řadou nežádoucích účinků
(viz tab. 4), jakožto i relativně nízkou účinností. 

U všech výše uvedených léčiv je prokázán superiorní účinek v léčbě diabetické neuropatie v porovnání
s placebem. Uvedená analýza však ukazuje velmi vysokou incidenci nežádoucích účinků, které se často svým výskytem na počet léčených pacientů vyrovnávají pozitivnímu efektu této léčby a někdy jej až pře- kračují. Je proto nutné se vždy zamyslet nad volenou symptomatickou terapií, jejímž cílem je zlepšit kvalitu života pacienta, a volit ji striktně individuálně s případným důrazem na kontrolu rozvoje nežádoucích účinků, stejně jako rozvažovat reálný poměr subjektivního přínosu pro pacienta (který je odvozen od snížení intenzity subjektivních příznaků) k vyvolaným nežádoucím účinkům. 

Kyselina thioktová v léčbě diabetické neuropatie

Významnou roli v rozvoji diabetické neuropatie hraje oxidační stres
a zvýšená tvorba ROS [18]. Kyselina thioktová patří k účinným antioxidantům. V metaanalýze klinických studií zahrnujících 1258 pacientů (ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II) byl jednoznačně prokázán efekt kyseliny thioktové (po- dávané po dobu tří týdnů v dávce 600 mg/den i. v.) na redukci neuropatické bolesti a necitlivosti. Největší pozitivní efekt byl právě u pacientů trpících pálivými bolestmi při senzoricko-motorické neuropatii. Došlo nejen ke zmírnění sympto-matických příznaků, ale i ke zlepšení fyzikálního nálezu při diagnostických vyšetřeních [19]. 

Studie NATHAN sledovala per- orální terapii kyselinou thioktovou podávanou po dobu čtyř let v dávce 600 mg/den p. o. u 460 pacientů. Během této doby bylo prokázáno zlepšení hodnot NIS (neuropathic impairment score), především funkce svalů a tenkých nervových vláken [20]. 

Nežádoucí účinky terapie kyselinou thioktovou jsou velmi vzácné. Patří mezi ně alergická reakce, po- rucha chuti či dyspeptické obtíže. Ve zmíněných studiích nebyl jejich výskyt častější než při podávání placeba. Počet pacientů, kteří musejí být léčeni pro dosažení účinku (number needed to treat, NNT), byl sice trochu vyšší než při léčbě některými symptomatickými léky, ale s ohledem na bezpečnost užívání této terapie nejde o klinicky významný rozdíl. 

Výzkum v terapii diabetické neuropatie se dále zaměřuje na ovlivnění patogeneze. Potenciální léčba zahrnuje zatím inhibitory aldózoreduktázy, růstové faktory i inhibitory proteinkinázy C. Terapie inhibitory aldózoreduktázy byla s ohledem na nežádoucí účinky zatím přerušena. Zdá se, že i přes nižší robustnost dat by kyselina thioktová u sympto-matických pacientů mohla být léčbou volby [21]. 

Závěr 

Diabetická neuropatie (především
v podobě senzoricko-motorické
a autonomní neuropatie) je jednou z nejčastějších komplikací diabetu. Je nutno se proto zaměřit na její časnou diagnostiku, která by měla být součástí každoročního screeningu komplikací u pacientů s diabetem. Základem terapie a zároveň prevencí jejího rozvoje je intenzifikace léčby diabetu s co nejlepší kompenzací. Většina současné me- dikamentózní terapie je pouze symptomatická, se zaměřením na zmírnění subjektivních obtíží. S ohledem na vysoký výskyt nežádoucích účinků je nutno při této léčbě postupovat racionálně. Jediným současně dostupným lékem s efektem na patofyziologické procesy, které vedou k diabetické neuropatii, je kyselina thioktová, jež je účinným antioxidantem. Z osobních zkušeností s jejím užíváním na našem pracovišti můžeme potvrdit významný pozitivní efekt u celé škály pacientů s minimálním výskytem nežádoucích účinků.